Nueva visión sobre el misterio de la inmunidad natural al VIH

Un nuevo hallazgo del Instituto Ragon del MGH, MIT y Harvard puede tener implicaciones para el diseño de una vacuna efectiva contra el SIDA.

Cuando la gente queda infectada por el VIH, normalmente es cuestión de tiempo, a menos que intervengan los medicamentos, que se desarrolle el SIDA completamente. No obstante, un pequeño número de personas expuestas al virus progresan muy lentamente hacia el SIDA – y algunos nunca desarrollan la enfermedad.

A finales de la década de 1990, los investigadores demostraron que un porcentaje muy alto de personas inmunes al VIH de forma natural, que representan aproximadamente 1 de cada 200 individuos infectados, portan un gen conocido como HLA B57. Ahora, un equipo de investigadores del Instituto Ragon Institute del Hospital General de Massachusetts, MIT y Harvard ha revelado un nuevo efecto que contribuye a la capacidad de este gen de conferir inmunidad.

El equipo de investigación, liderado por el Profesor del MIT Arup Chakraborty y el Profesor de Harvard Bruce Walker del MGH, encontraron que el gen HLA B57 provoca que el cuerpo fabrique células T asesinas más potentes — leucocitos que ayudan a defender el cuerpo de los invasores infecciosos. Los pacientes con el gen tienen un mayor número de células T que se unen con fuerza a más partes de la proteína VIH que la gente que carece del mismo. Esto hace que sea más probable que las células T reconozcan células que expresen proteínas del VIH, incluyendo versiones mutadas que surgen durante la infección. Este efecto contribuye a un mejor control de la infección VIH (y cualquier otro virus de evolución rápida), pero también hace que sean más susceptibles a enfermedades auto-inmunes, en las que las células T atacan a las propias células del cuerpo.

Este nuevo conocimiento, descrito en la edición on-line del 5 de mayo de la revista Nature, podría ayudar a los investigadores a desarrollar vacunas que provoquen la misma respuesta al VIH que la de los individuos con HLA B57, dice Walker, que es director del Instituto Ragon y Profesor en la Escuela de Medicina de Harvard.

“El VIH se revela poco a poco a sí mismo”, dice Walker. “Éste es otro punto a nuestro favor en la lucha contra el virus, pero tenemos un largo camino por delante”.

Resistencia natural

Chakraborty, Profesor de Ingeniería Química, Química e Ingeniería Biológica especialista en estudios teóricos y computacionales del sistema inmune, llevó a cabo este estudio después de que Walker le hablase del fenómeno de inmunidad inducido por HLA B57. Chakraborty también estaba intrigado por el hecho de que la gente que porta el gen HLA B57 es más probable que desarrolle desórdenes auto-inmunes.

Chakraborty, Walker y sus colegas se centraron en las células T asesinas, uno de los dos tipos de células T que desempeñan un importante papel en la respuesta inmune. La mayor parte de las células T son genéticamente únicas y reconocen distintos trozos de proteínas foráneas, conocidas como epítopos, unidos a la superficie de las células que han sido infectadas por virus o bacterias.

Después de que una célula T asesina se haya unido a tal proteína, se activa y empieza a barrer el cuerpo buscando más células que expresen la misma proteína, para acabar con ellas. También se clona a sí misma para producir un ejército de células T con el invasor como objetivo.

El nuevo estudio del Instituto Ragon demuestra que los individuos con el gen HLA B57 producen un mayor número de células T asesinas que son de reactividad cruzada, lo que significa que pueden atacar más de un epítopo asociado con el VIH, incluyendo los mutantes que surgen para escapar a las células T asesinas activadas.

El hallazgo ofrece una esperanza a los investigadores de poder diseñar una vacuna para ayudar a generar células T de reactividad cruzada en gente que no tiene el gen HLA B57. “No es que no tengan células T de reactividad cruzada”, dice Chakraborty. “Las tienen, pero son mucho más raras, y pensamos que puede animarse su actuación con la vacuna adecuada”.

El trabajo es una valiosa contribución para la comprensión científica del VIH, dice David Baltimore, Profesor de Biología y antiguo presidente de Caltech.

“Este es un artículo notable debido a que empieza en una observación clínica, la integra con observaciones experimentales, genera un modelo valioso y deriva de dicho modelo una profunda comprensión del comportamiento del sistema inmune humano. Raramente se lee un artículo que extienda luna idea tan sorprendentemente lejos”, dice Baltimore, Premio Nobel en fisiología o medicina que ahora estudia las interacciones del VIH y las células T humanas.

Eliminación

Chakraborty y sus colegas habían desarrollado anteriormente modelos computacionales para el desarrollo de células T en el timo, un órgano situado tras el esternón a través del cual deben pasar las células T para convertirse en asesinos maduros. Allí pasan por un proceso de selección diseñado para eliminar las células que podrían atacar a las propias células del cuerpo (las cuales muestran trozos de proteínas humanas en sus superficie). Las células T deben también demostrar que pueden unirse débilmente a algunos fragmentos de proteínas humanas. Sólo un diminuto porcentaje de células T pasa estas pruebas, y se les permite abandonar el timo y circular por el cuerpo para defender de los virus, otras enfermedades y las células cancerosas.

Dentro del timo, las células T se exponen a “auto-péptidos” — pequeños fragmentos de proteínas humanas — ligadas a proteínas HLA. Chakraborty y sus colaboradores habían demostrado anteriormente que la diversidad de fragmentos de auto-péptidos presentes en el timo influye en el tipo de células T que puede producir una persona. El tipo y número de auto-péptidos expresados está determinado por los genes HLA, los cuales tienen cientos de formas distintas, incluyendo HLA B57. Cada persona porta seis de ellas (tres heredadas de cada progenitor).

Usando datos de anteriores estudios, el equipo de Ragon encontró que la proteína HLA B57 presenta menos tipos de auto-péptidos que la mayor parte del resto de proteínas HLA proteins. (HLA B27 es otro tipo de proteínas que presenta pocos tipos de auto-péptidos y también parece proteger contra el VIH y promove desórdenes auto-inmunes). En este estudio, Chakraborty, la becaria de posdoctorado Elizabeth Read y el estudiante graduado Andrej Kosmrlj, autores principales del artículo, usaron su modelo por ordenador para estudiar lo que sucede cuando las células T maduran y son expuestas a una pequeña diversidad de auto-péptidos en el timo.

Las células T con receptores que se unen con fuerza a cualquiera de los auto-péptidos del timo, son forzadas a sufrir un suicidio celular, debido a su potencial de atacar las propias células del cuerpo. Chakraborty y sus colaboradores demostraron que esto significa que, para la mayor parte de individuos, la mayor parte de células T del cuerpo tienen receptores que se unen a proteínas virales objetivo a través de un número de interacciones débiles, con cada interacción haciendo una contribución significativa a la unión. De esta forma, una única mutación para un péptido HIV puede esquivar potencialmente la respuesta inmune.

Se despliega un escenario diferente en gente que tiene el gen HLA B57. Usando su modelo por ordenador, Chakraborty y sus colegas demuestran que, debido a que las células T de esos individuos están expuestas a menos auto-péptidos en el timo, las células T con receptores que mediante en la unión fuerte a proteínas viralea a través de sólo unos pocos importantes contactos, es más probable que escapen del timo. Esto hace que estas células T tengan más reactividad cruzadaa los mutantes de péptidos VIH objetivo, debido a que mientras estas proteínas virales no muten, las células T seguirán siendo efectivas. El modelo también muestra que una vez que se liberan las células T al torrente sanguíneo, pueden atacar de manera efectiva a las proteínas VIH, incluso cuando el virus muta.

Este modelo también explica por qué la gente con el gen HLA B57 tiene problemas auto-inmunes: Sus células T es más probable que se unan con fuerza a péptidos humanos que no se encuentran en el timo.

Los estudios computacionales explicaron muchos misterios, pero también hicieron una predicción: Los individuos con genes HLA que fueran el resultado de mostrar menos auto-péptidos deberían controlar mejor el virus VIH (y otros como el virus de hepatitis C). Para probar esta predicción, los investigadores estudiaron casi a 2000 pacientes — 1100 “controles de VIH” y 800 que tenían una progresión normal del SIDA, y confirmaron que esto parecía ser cierto.

Un terrible problema global

La unión de aproximaciones complementarias – estudios clínicos, inmunología básica y cálculos con raíces en la ingeniería y las ciencias físicas – ejemplificada en este estudio es parte de la misión del Instituto Ragon, fundado el año pasado para apoyar el descubrimiento de una vacuna para el SIDA efectiva.

La idea es romper los “silos científicos” en los que trabajan muchos investigadores, dice Walker. “Debido al patrocinio de Ragon, Arup y yo tuvimos una conversación que nunca habríamos tenido de otra forma”, dice. “Probablemente nunca nos habríamos conocido”.

Hay una docena de investigadores trabajando en estudios del VIH patrocinados por Ragon, y Walker cree que esas nuevas colaboraciones pueden llevar a muchas más éxitos. “Hay mucha gente ahí fuera que nunca ha trabajado en problemas del VIH y que tienen algo con lo que contribuir inmediatamente, y este es un gran ejemplo de ello”, señala. “Aún no hemos alcanzado todo el potencial de conocimiento científico para tratar de hacer algo respecto al VIH, el cual sigue siendo un horrible problema global”.

by.Kanija