El jet-lag, salir de fiesta durante muchos días seguidos
o estudiar a otros horarios.
El resultado final es siempre el mismo.
Cuando intentas irte a la cama a una hora “normal” no puedes pegar ojo.
Sin embargo, al cabo de un tiempo el cuerpo se reajusta y vuelves
a despertarte con el sol y a acostarte de noche.
Supongo que a nadie le habrán sorprendido estas afirmaciones.
Sin embargo ponen de manifiesto hechos bastante complejos.
Por un lado, cuando se dice que se ha cambiado el ritmo,
se asume que hay un ritmo.
Por otro lado, nos parece normal que este ritmo se pueda cambiar.
Si a una persona le eliminásemos las referencias temporales,
ésta conseguiría mantener, más o menos, un ritmo de vida igual
al que mantenía con ellas.
Esto no se debe solamente a un aprendizaje basado en repetir las mismas actividades a las mismas horas.
El cuerpo tiene un reloj interno.
Y no solo eso, ajustamos diariamente ese reloj para adaptarnos al mundo
que nos rodea.
Es decir, podemos poner en hora el reloj cada día en función
de los estímulos que recibimos.
Pero… ¿Qué es y como funciona este reloj?
En el cuerpo, muchas funciones siguen ritmos de unas 24 horas
(también llamados ritmos circadianos).
Entre ellos encontramos la producción de hormonas,
la síntesis de algunos enzimas, la regulación de la temperatura corporal
y un largo etcétera.
De entre todas las funciones corporales controladas por el reloj interno,
nos centraremos en una de las más estudiadas.
Los ritmos de sueño y vigilia.
Hay un área del cerebro encargada de regular
este tipo de ritmos circadianos.
El núcleo supraquiasmático.
Para no complicarnos en este punto, lo llamaremos SCN.
Las neuronas del SCN se encargan, entre otras cosas, de regular
que la hipófisis aumente los niveles de melatonina.
La melatonina es la hormona del sueño.
Cuando aumentan los niveles de melatonina (entre unas 2000 y 4000 veces) nos entran ganas de dormir, y cuando disminuyen (y aumentan los de cortisol) nos despertamos.
Lo divertido, es que si sacamos estas neuronas del cerebro,
éstas seguirán intentando enviar sus señales con ritmos de unas 24 horas.
¿Qué implica esto?
Que aún estando totalmente incomunicadas saben que un día dura 24 horas.
Esto solo puede indicar una cosa.
La información de que un día dura 24 horas proviene de la propia célula.
Dicho de otra manera, el reloj es genético.
Toda la información de todo lo que puede hacer una célula,
en este caso una neurona, está en los genes.
Pero los genes por si solos no pueden hacer nada.
Necesitan ser traducidos a proteínas.
Serán éstas las que se encarguen de realizar todas las tareas de la célula.
Las proteínas son el resultado de traducir los genes.
Para que el reloj genético funcione, la traducción de esas proteínas tiene
que estar finamente regulada y seguir un ritmo de 24 horas.
Ahora es cuando empiezo a simplificar las cosas demasiado.
Una de las cosas que pueden hacer las proteínas es leer los genes
y tras unos cuantos pasos, traducirlos generando nuevas proteínas.
Las proteínas encargadas de expresar genes son inespecíficas
e irían expresando genes de manera aleatoria si no fuera porque hay otras proteínas capaces de guiarlas.
Las proteínas “guía” son las que realmente se encargan de regular
la expresión de los genes.
La mayoría de las proteínas de las que hablaremos
aquí serán proteínas encargadas de regular genes.
La regulación de los genes puede ser negativa (no permito que te expreses)
o positiva (permito que te expreses).
Por si fuera poco, esta regulación puede ser directa
(indicando qué gen se tiene que expresar o bloqueándolo)
o indirecta (actuando sobre la proteína que se encarga de regularlo).
Vamos a intentar verlo de una forma mas semilla.
Si tu quisieses hacer sonar una alarma, lo podrías hacer directamente,
o bien diciéndole a alguien que lo haga.
Así mismo, si quisieras que no sonase, podrías romper la alarma,
o bloquear al que intenta hacerla sonar.
Además, el proceso de regulación puede darse de tal forma que las proteínas que intervienen al inicio sean reguladas por las que se producen al final,
es decir, se pueden formar bucles.
Una vez aclarado este punto, vamos a hablar de las proteínas que
se encargan de crear el bucle que dura 24 horas al que llamamos reloj.
Aconsejo ir siguiendo la imagen para no perderse.
(utilizaré nombres en mayúsculas para referirme a las proteínas
y minúsculas para referirme a los genes.)
Pongamos como inicio del bucle, por ejemplo, la expresión de los genes Clk
y Bmal1 (arriba a la izquierda).
Estos darán como resultado las proteínas CLK (también llamada CLOCK)
y BMAL1.
Estas proteínas irán saliendo del núcleo de la célula mientras
se van produciendo (cuando están fuera no pueden promover la expresión
de nuevas proteínas).
Cuando lleguen a una determinada concentración, estas dos proteínas
se unirán entre ellas y entrarán de nuevo al núcleo.
Entre otras cosas, estas proteínas son capaces de promover la expresión
de los genes Per y Cry.
Las proteínas PER y CRY harán lo mismo que han hecho CLK y BMAL1.
Saldrán del núcleo, y llegado el momento se asociarán y volverán han entrar.
La función general de PER y CRY es bloquear los genes Clk y Bmal.
¿Cuál es el resultado?
Pues bien, ahora que no se expresan los genes Clok y Bmal1,
no se sintetizan las proteínas CLOCK y BMAL1, y éstas no pueden promover
la expresión de los genes Per y Cry.
Las proteínas PER y CRY se van inactivando con el tiempo e irán perdiendo
su capacidad para bloquear a Bmal1.
Cuando los niveles de PER y CRY sean suficientemente bajos,
permitirán la expresión de los genes Clk y Bmal empezando de nuevo el ciclo.
¿Há quedado claro?
Como supongo que no, vamos a darle un nivel más de complicación.
Los genes Rora y Rev-Erb-a también están regulados
por las proteínas CLOCK y BMAL1.
RevErvb-a se encarga de reprimir la expresión del gen Bmal1
(siempre y cuando haya GSK3b), mientras que RORA hace el efecto contrario.
Este nuevo bucle confiere un control aún más fino sobre el reloj.
Bueno, una vez tenemos todos los genes del reloj y hemos entendido
que unos se expresan y otros se silencian haciendo bucles para dar
ciclos de 24 horas, es cuando llega el momento de deciros,
que si solo se regulase de esta manera,
los ciclos serían mucho mas cortos.
En realidad, hace falta un control añadido sobre las proteínas por un lado
y sobre los genes por otro.
Las proteínas son modificadas añadiendo o eliminando fosfatos
(el fosfato actúa como un interruptor).
Estas modificaciones varían la actividad de las proteínas o su localización (les permiten meterse o salir del núcleo).
Además, pueden ser degradadas más o menos rápidamente en función
de las necesidades de la célula.
Por otro lado, la accesibilidad a los genes varía modificando
la compactación del ADN (si es mas compacto las proteínas
encargadas de expresar los genes no podrán llegar a ellos).
Bien! Ya tenemos nuestro reloj
(nadie dijo que hacer relojes fuese fácil).
Eso sí, Este reloj de genes funciona solo.
Independientemente de las señales externas.
Es un reloj autista.
Pero al principio hemos dicho que lo podemos ajustar.
¿Cómo lo hacemos?
Pues bien, parece ser que en el ojo hay unas células encargadas de detectar la luz y trasmitir la información al SCN.
Esta señal es capaz de influir sobre diversos genes,
entre ellos los genes Per.
Es decir, somos capaces de variar los niveles de PER independientemente
de CLK y BMAL1.
Esto haría el mismo efecto que mover a mano
la manecilla del reloj hacia delante.
Adelantaríamos el reloj independientemente de la hora que marcase antes.
En cuanto a las funciones que controla este reloj,
como hemos dicho al principio del post, son muy diversas.
Además, cada una de estas funciones esta regulada por múltiples genes.
P.D.:Además del NSC y la luz, hay más órganos y estímulos capaces
de regular los ritmos circadianos, como por ejemplo la ingesta de comida
y los niveles de enzimas hepáticos.
Fuentes:
Bozek K, Relógio A, Kielbasa SM, Heine M, Dame C, et al. 2009 Regulation of Clock-Controlled Genes in Mammals. PLoS ONE 4(3): e4882.doi:10.1371/journal.pone.0004882
Wijnen y Young. Interplay of circadian clocks and metabolic rhythms. Annu Rev Genet (2006) vol. 40 pp. 409-48 http://dx.doi.org/10.1146/annurev.genet.40.110405.090603
Iuvone et al. Circadian clocks, clock networks, arylalkylamine N-acetyltransferase, and melatonin in the retina. Prog Retin Eye Res (2005) vol. 24 (4) pp. 433-56 http://dx.doi.org/10.1016/j.preteyeres.2005.01.003
Reppert y Weaver. Coordination of circadian timing in mammals. Nature (2002) vol. 418 (6901) pp. 935-41 http://dx.doi.org/10.1038/nature00965
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