Hijo de una familia de clase trabajadora, Potthast nació en Cincinnati, Ohio, el 10 de junio de 1857.
Su padre era ebanista y su madre oficinista y vendedora de sombreros. Hacia 1870, con trece años, participó en las segunda exposición anual de la McMicken School of Design. En 1874 figuraba como estudiante de
Thomas S. Noble, al tiempo que se formaba como grabador en Ehrgott Krebs Co. Lithographers.
En 1879 comenzó a trabajar en Strowbridge Lithographing Co.
Probablemente en el otoño de 1882 Potthast acompañó a Amberes a sus amigos Joseph Henry Sharp y Charles Haider, donde todos ellos estudiaron con Charles Veriat. En Múnich fue alumno de Nicolas Gysis, Ludwig von Loefftz y, posiblemente, de Carl Marr. En 1885 regresó a Cincinnati, volviendo a trabajar en Strowbridge.
Probablemente en el otoño de 1882 Potthast acompañó a Amberes a sus amigos Joseph Henry Sharp y Charles Haider, donde todos ellos estudiaron con Charles Veriat. En Múnich fue alumno de Nicolas Gysis, Ludwig von Loefftz y, posiblemente, de Carl Marr. En 1885 regresó a Cincinnati, volviendo a trabajar en Strowbridge.
Por las tardes, sin embargo, cursó estudios en la Art Academy of Cincinnati, nuevamente bajo la dirección de Thomas S. Noble. Unos pocos años más tarde volvió a Europa, atraído por el bosque de Fontainebleau, Barbizon y Grez, en Francia. Bajo la influencia de Robert W. Vonnoh, Potthast descubrió la obra de los impresionistas franceses, y desde 1889 hasta 1891 expuso en el Salon parisino, figurando como alumno de Fernand Cormon, conocido por sus lienzos de temas prehistóricos. A su vuelta a Cincinnati, Potthast retornó a su trabajo como litógrafo, al tiempo que exponía en el Cincinnati Art Museum. En 1896 se trasladó a la ciudad de Nueva York, trabajando como ilustrador para las revistas Harper's, Scribner's y Century.
Fue elegido miembro asociado de la National Academy en 1899, y académico en 1906. No obstante, a través de una fotografía inscrita, se deduce que probablemente visitó Europa una vez más, en 1905.
A partir de 1908 Potthast se dedicó con exclusividad a la pintura, trasladándose al edificio Gainsboroug en el número 222 de la Calle 59, oeste. Algunas de sus pinturas muestran vistas desde su estudio mirando hacia Central Park. En 1910, junto a Thomas Moran, Elliot Daingerfield, Frederick Ballard Williams y De Witt Parshall, participó en una excursión al Gran Cañón patrocinada por los Ferrocarriles Atchison, Topeka and Santa Fe.
Asimismo viajó a las Canadian Rockies. Durante la Primera Guerra Mundial realizó pinturas de blancos flotantes para prácticas navales. Potthast fue miembro de la Society of American Artists, el National Arts Club, el Lotus Club, el Salmagundi Club y la American Water Color Society, así como de otras organizaciones, recibiendo numerosos premios y medallas. Murió repentinamente de un ataque cardiaco en su estudio de Nueva York, el 9 de marzo de 1927. En noviembre de aquel mismo año se realizó una exposición antológica de su obra en las Traxel Galleries, Cincinnati. Sus herederos destruyeron todos los bocetos, obras inacabadas y pinturas sin firmar que no consideraron a la altura de su obra madura, de modo que ninguna obra de calidad inferior pudiese ser vendida en subasta pública.
